Os Insaponificáveis de Soja e Abacate no Tratamento da Osteoartrite do Joelho

A osteoartrite (OA) é a forma mais comum de artrite que afeta milhões de pessoas em todo o mundo e gera custos importantes para o seguro social. Recentemente, a Sociedade Internacional de Pesquisa em Osteoartrite (OARSI) definiu OA como desordem envolvendo articulações móveis caracterizadas por estresse celular e degradação da matriz extracelular iniciada por micro e macro-lesão que ativa respostas de reparo mal adaptadas, incluindo vias pró-inflamatórias da imunidade inata. 

A doença manifesta-se primeiro como um desarranjo molecular (metabolismo anormal do tecido articular) seguido por desarranjos anatômicos e ou fisiológicos (caracterizados pela degradação da cartilagem, remodelação óssea, formação de osteófitos, inflamação articular e perda da função articular normal), que podem culminar em doença. 

As principais características da doença são uma degradação progressiva da cartilagem e do menisco, uma inflamação da membrana sinovial e um remodelamento ósseo subcondral anormal, levando à esclerose.

As alterações mais estruturais observadas na cartilagem são fibrilações, fissuras e na fase tardia a exposição óssea. Os condrócitos formam aglomerados e sofrem uma diferenciação hipertrófica associada à mineralização da matriz extracelular e à angiogênese.

A membrana sinovial da OA exibe um espectro de alterações, incluindo uma hiperplasia acentuada da camada de revestimento, com um denso infiltrado celular composto em grande parte de linfócitos e monócitos, através de uma membrana sinovial que é espessada por tecido fibrótico.

O osso subcondral sobrecarregado é espessado como resultado do metabolismo anormal das células ósseas. Além disso, microfraturas e vasos recém-formados constituem rotas de troca entre osso e cartilagem.

Esquematicamente, a patogênese da OA pode ser organizada em torno de três círculos viciosos fisiopatológicos denominados “cartilagem-cartilagem”, “cartilagem óssea” e “cartilagem sinovial. Estresses mecânicos anormais induzem lesões de cartilagem e subsequentemente ativação de condrócitos. 

Os condrócitos ativados liberam níveis localmente altos de espécies reativas de oxigênio / nitrogênio (ROS / RNOS), metaloproteinases de matriz (MMP) (ie colagenases, agrecanases) e citocinas (ie interleucina (IL) -1, -6, -8 e fator de necrose tumoral TNF)).

Entre essas citocinas, a IL-1 desempenha um papel crítico ao ativar a via de sinalização da NF-B (Fator nuclear kappa B). Esta citocina, em associação com outras, estimula, de maneira autócrina e parácrina, os condrócitos a produzir mais MMP e radicais livres responsáveis ​​pela degradação da matriz extracelular. Este é o chamado círculo vicioso “cartilagem-cartilagem”. 

Os condrócitos também se comunicam com células ósseas subcondrais através de mediadores como o RANKL (Receptor Ativador do Fator Nuclear do Kappa-B Ligante), um fator que estimula a reabsorção óssea dos osteoclastos. Os estresses mecânicos também estimulam os osteoblastos a produzir localmente IL-6, mas também o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O VEGF estimula a angiogênese, enquanto a IL-6, via canais e microfissuras, pode estimular os condrócitos suprajacentes para produzir metaloproteinases de matriz (MMPs). Desta forma é criado um círculo vicioso entre o osso subcondral e a cartilagem. 

A terceira alça patogênica é entre a cartilagem e a membrana sinovial. Fragmentos osteocondrais, produtos de degradação da matriz, mas também mediadores pró-inflamatórios (prostaglandina (PG) E2, óxido nítrico (NO) ou citocinas) desencadeiam inflamação da membrana sinovial e ativam células sinoviais para produzir mediadores catabólicos e inflamatórios que degradam diretamente a cartilagem ou estimulam condrócitos para produzir fatores catabólicos.

Portanto, médicos e outros profissionais de saúde precisam de modalidades terapêuticas eficientes que tenham como alvo as células ósseas, cartilaginosas e sinoviais. Além disso, avanços recentes na compreensão da doença revelaram uma importante interconexão entre co-morbidades, como síndrome metabólica e doenças cardiovasculares e OA, indicando que o tratamento da OA requer tratamento seguro, sem impacto deletério nessas comorbidades. 

O tratamento farmacológico é ainda dominado por medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e paracetamol apesar do risco de efeitos adversos graves, especialmente quando administrados a longo prazo e principalmente em pessoas idosas com comorbidades. Além disso, a eficácia do acetaminofeno na osteoartrite é altamente contestada. 

Além dos tratamentos convencionais, existe uma classe de produtos chamados de medicamentos SYSADOA (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis) – drogas sintomáticas de ação lenta em osteoartrite.  Atualmente, a única mistura investigada em ensaios controlados randomizados e controlados (RCT) é composta de frações insaponificáveis ​​de um terço de óleo de abacate e dois terços de óleo de soja. Esta mistura é comercializada como uma droga em muitos países e chamada Piascledine®300 (Laboratoires Expanscience, Courbevoie, França). Neste momento, são quatro ensaios controlados randomizados e controlados (RCT) bem conduzidos, todos apoiados pelo fabricante, demonstrando um efeito sintomático benéfico no tratamento da OA de quadril ou joelho.

Os Insaponificáveis de Soja e Abacate (ISA) são amplamente utilizados no tratamento da OA em todo o mundo e seus efeitos sobre os sintomas e mudanças estruturais nos tecidos articulares da OA foram bem documentados.

Na cultura de condrócitos, o ISA aumenta a síntese e o acúmulo de glicosaminoglicanos na matriz extracelular e inibe a produção de mediadores pró-inflamatórios e pró-catabólicos. Esses achados indicam claramente que o ISA pode atuar em diferentes facetas do metabolismo dos condrócitos na OA e tende a normalizá-los. Além disso, o ISA neutraliza o efeito deletério da IL-1 no metabolismo dos condrócitos. Alguns desses efeitos foram descritos como associados à inibição da translocação nuclear NF-B e aumentam a produção de fatores de crescimento transformadores β1 e β2 em condrócitos. Esses dados fornecem uma justificativa para explicar os efeitos estruturais observados em animais e humanos. Em animais, este efeito está associado a uma diminuição da Óxido Nítrico Sintetaze e MMP-13 e a um aumento dos níveis de TGF-1/2 no líquido sinovial. Isso corrobora perfeitamente o estudo in vitro e indica que, após ingestão oral, os ingredientes ou metabólitos ISA alcançam a articulação e modulam o metabolismo dos condrócitos.

Reconhece-se agora que o osso subcondral (SC) desempenha um papel importante no desenvolvimento da OA e é considerado um potencial alvo terapêutico. A esclerose óssea subcondral é suspeita de estar ligada à degradação da cartilagem, não só pela modificação das propriedades mecânicas do osso subcondral, mas também pela liberação de fatores bioquímicos que afetam o metabolismo da cartilagem. Numerosos estudos demonstraram que os osteoblastos do osso subcondral esclerótico são fenotipicamente diferentes dos osteoblastos não escleróticos. Os osteoblastos do osso subcondral esclerótico localizado logo abaixo da lesão da cartilagem principal produzem mais IL-6, IL-8, osteopontina, osteocalcina, TGF-,1 e colágeno tipo I do que os osteoblastos de a área adjacente não-esclerótica. Desde que foi demonstrado que os osteoblastos do osso subcondral esclerótico apresentavam um fenótipo alterado, eles constituem um potencial alvo terapêutico para drogas usadas no tratamento da OA. Curiosamente, a ISA diminui a síntese de TGF-ß1 pelos osteoblastos, um fator de crescimento postulado como um dos principais reguladores da formação óssea local. Em conjunto, estas observações indicam que o ISA pode ser eficaz nos osteoblastos subcondrais e favorecer um retorno à homeostase óssea.

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