Quais são as evidências científicas atuais para os tratamentos regenerativos e biológicos para as lesões musculares?

Apesar do potencial regenerativo substancial que o músculo esquelético possui na forma de suas próprias células-tronco, o músculo esquelético lesado ainda se cura, como a maioria de nossos tecidos, por um processo de reparo, não por regeneração completa. Assim, a cicatrização resultará na formação de tecido cicatricial não funcional.

O resultado desse processo de reparo é que as fibras musculares esqueléticas rompidas permanecem separadas terminalmente pelo tecido cicatricial que se formou no local da lesão, ou seja, dentro do músculo esquelético lesionado.

Poucos tecidos, como o osso, podem curar por uma resposta regenerativa, isto é, o tecido de cicatrização produzido é idêntico por estrutura e função ao tecido que existia no local pré-lesão. Portanto, esforços intensivos de pesquisa têm como objetivo encontrar formas de estimular a regeneração do músculo esquelético e converter o processo de reparo do músculo esquelético em regenerativo.

A medicina regenerativa é um campo excitante de pesquisa em engenharia de tecidos e biologia molecular que lida com o “processo de substituição, engenharia ou regeneração de células, tecidos ou órgãos humanos para restaurar ou estabelecer sua função normal ao nível pré-lesão”.

A medicina regenerativa mantém a grande promessa de projetar tecidos e órgãos danificados usando células-tronco ou estimulando os próprios mecanismos de reparo do corpo para curar funcionalmente (regenerar) tecidos ou órgãos lesados, melhor e mais rápido que a resposta de cura do próprio corpo.

Como alguns produtos de medicina regenerativa estão em uso clínico e estão sendo oferecidos aos atletas, nós revisaremos as evidências científicas que apóiam seu uso, bem como forneceremos recomendações baseadas em evidências para seu uso.

ACTOVEGINA

Actovegin® é um hemodialisado desproteinizado de soro de bezerro ultra filtrado (<6 kDa) de animais com menos de 8 meses de idade. Tem sido amplamente utilizado para tratar lesões esportivas, especialmente rupturas musculares agudas. Além disso, foi afirmado que Actovegin® tem capacidade de melhorar o transporte de oxigênio, isto é, melhorar o desempenho atlético.
EVIDÊNCIA CLÍNICA
Nas lesões agudas do músculo esquelético (ou qualquer outra lesão), existem apenas evidências empíricas de Actovegin, e não há dados experimentais ou clínicos disponíveis para comprovar sua eficácia. O único ensaio clínico em medicina esportiva mostrou que o Actovegin® não é ergogênico (melhora o desempenho) e não influencia a capacidade funcional do músculo esquelético.

AINES – MEDICAMENTOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

Os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) são uma classe de drogas que fornece efeitos analgésicos, antipiréticos (redução da febre) e anti-inflamatórios. AINEs são amplamente utilizados em atletas para proporcionar alívio da dor após lesões. Os AINEs têm sido extensivamente estudados no músculo esquelético lesionado. O uso de curto prazo de diferentes AINEs na fase inicial da cicatrização leva a uma diminuição da reação inflamatória celular, sem efeitos adversos no processo de cicatrização ou na resistência à tração ou na capacidade do músculo lesionado de se contrair. Além disso, Os AINEs não atrasam a regeneração da miofibra.
EVIDÊNCIA CLÍNICA
Três estudos randomizados controlados com placebo avaliaram os efeitos dos AINEs na lesão muscular do músculo esquelético e um grande número de estudos avaliou sua eficácia em “lesão muscular esquelética leve”, isto é, na dor muscular de início tardio (DMIT). No tipo de lesão muscular menos grave (DMIT), o uso a curto prazo de AINEs resultou em uma melhora transitória na recuperação da lesão muscular induzida pelo exercício. Mais recentemente demonstrou-se que os AINEs aumentam a regeneração e a remodelação do músculo esquelético em humanos jovens com lesão muscular esquelética. No entanto, os AINEs não aceleraram a recuperação da lesão grave nos isquiotibiais.
Recomendado em fase aguda, bem como em DMIT. Cuidados devem ser tomados com o uso prolongado ou frequente de AINEs, devido aos possíveis efeitos colaterais gástricos (e outros).

CORTICOSTERÓIDES

Os corticosteróides são uma classe de hormônios esteróides que estão envolvidos na gama de processos fisiológicos, entre eles a supressão da inflamação. Corticosteróides (por via oral ou por injeção local) têm sido administrados em lesões agudas do músculo esquelético com o objetivo de aliviar a resposta inflamatória na fase inicial da cicatrização. Estudos experimentais relataram a eliminação tardia do hematoma e do tecido necrótico, retardamento do processo de regeneração muscular e, por fim, redução da força biomecânica do músculo lesionado com o uso de glicocorticóides no tratamento de lesões musculares.

EVIDÊNCIA CLÍNICA
Não existem estudos clínicos que abordem o efeito dos corticosteróides no músculo esquelético lesionado.

PRP – PLASMA RICO EM PLAQUETAS

O termo PRP é usado para descrever produtos sanguíneos autólogos gerados a partir da centrifugação de sangue total para produzir uma concentração de plaquetas acima dos níveis basais. O PRP tem uma concentração aumentada de fatores de crescimento derivados do plasma e plaquetas, que por sua vez, contêm um grande número de fatores de crescimento. A utilização de fatores de crescimento autólogos derivados de plaquetas incrementam a atividade proliferativa das células precursoras miogênicas. Segundo a literatura, os fatores de crescimento podem induzir células mesenquimais in­diferenciadas a diferenciarem-se em mioblastos, desencadear a li­beração de vários outros fatores de crescimento, estimular a angiogênese e produzir colágeno através da ati­vação de fibroblastos. Estudos in vitro e experimentais indicaram que o PRP poderia melhorar a recuperação de diferentes lesões esportivas, dentre elas, rupturas musculares esqueléticas.

EVIDÊNCIA CLÍNICA
Sheth, Ujash et al. estudaram a literatura atual e publicaram em 2018 uma revisão sistemática onde identificaram cinco ensaios clínicos controlados randomizados, incluindo um total de 268 pacientes com lesões musculares agudas de grau I e II que foram elegíveis para um estudo de revisão sistemática com metanálise, com nível de evidência II (meta-análise de estudos de nível I e ​​II). Os resultados agrupados revelaram um retorno significativamente mais precoce ao esporte para o grupo PRP quando comparado com o grupo controle (diferença média, 5,57 dias [intervalo de confiança 95%, 9,57 a 1,58]; P 1/4 .006). A análise do subgrupo não mostrou diferença no tempo para retornar ao esporte ao comparar PRP e terapia de controle em lesões musculares isquiotibiais de grau I e II isoladas (P 1/4 .19). Nenhuma diferença significativa foi observada na taxa de relesão entre os 2 grupos (P 1/4 .50) no mínimo 6 meses de seguimento.
A meta-análise realizada nesta revisão de Sheth, Ujash et al. mostrou que as injeções de PRP podem reduzir significativamente o tempo para retornar ao esporte entre os pacientes que sofreram uma lesão muscular de grau I ou II sem aumentar o risco de relesão aos 6 meses de seguimento. Para a maioria dos esportes, um retorno ao esporte aproximadamente 1 semana antes da média provavelmente permitiria que um atleta participasse em pelo menos 1 a 2 jogos adicionais, representando assim o potencial de um impacto clínico significativo.
Apesar dos achados da literatura, Sheth, Ujash et al.apontam que houve uma heterogeneidade considerável entre os estudos desta metanálise para o desfecho primário de retorno ao esporte. Ocorreram diferenças importantes no protocolo de reabilitação e as características do PRP utilizadas, incluindo frequência, volume e fabricante. As comparações de fabricantes de PRP comerciais mostraram variabilidade no volume de sangue autólogo extraído de pacientes, taxas de centrifugação, ciclos de centrifugação, necessidade de agentes ativadores e concentrações finais de leucócitos, plaquetas e fator de crescimento. Também se encontrou variabilidade nos sistemas de preparo do PRP neste estudo recente de metanálise, onde 2 estudos usaram o sistema GPS III (Biomet Biologics), enquanto que 1 estudo usou o sistema ACP (Arthrex Medizinische Instrumente). Os sistemas GPS III e ACP representam duas técnicas de preparação de PRP diferentes.
O sistema GPS III usa uma abordagem baseada em camuflagem que preserva intencionalmente os leucócitos na solução de PRP e, muitas vezes, produz uma concentração de plaquetas de 4 a 6 vezes os níveis basais. Por outro lado, o ACP é um sistema baseado em plasma que remove leucócitos de PRP e produz uma concentração de plaquetas até 3 vezes os níveis de linha de base. Isso levanta a questão de qual a concentração ótima de plaquetas e leucócitos na solução de PRP. Esses valores ainda não foram esclarecidos, no entanto, estudos in vitro mostraram que as curvas de resposta à dose para a maioria dos fatores de crescimento não são lineares e as concentrações muito altas podem até ser prejudiciais. Sheth, Ujash et al. não encontraram diferença significativa no tempo para retornar ao esporte entre o grupo PRP e o grupo controle entre os estudos usando PRP rico em leucócitos (ou seja, o sistema GPS III); No entanto, Sheth, Ujash et al. consideram que pode ter sido insuficiente para mostrar uma diferença, mesmo que existisse.
Conclui-se que as vidências da literatura atual, embora limitadas, sugerem que o uso de PRP pode resultar em um retorno mais precoce ao esporte entre pacientes com lesões musculares grau I ou II sem aumentar significativamente o risco de relesão aos 6 meses de seguimento. No entanto, nenhuma diferença no tempo para retornar ao esporte foi revelada quando especificamente avaliando aqueles com uma lesão do músculo isquiotibial de grau I ou II. Mais pesquisas serão necessárias para entender melhor a composição ideal de PRP para lesões de tecidos moles.

LOSARTAN

Losartan, um bloqueador do receptor tipo I da angiotensina II, é um dos medicamentos mais comumente usados ​​para a hipertensão. Alguns ECRs realizados na medicina cardiovascular forneceram “dicas” de que o losartan também poderia inibir a fibrose e a formação de cicatriz, além de sua função de redução da pressão arterial. Além disso, estudos experimentais iniciais sugeriram que o Losartan poderia inibir a formação de cicatriz no fator de crescimento β1 (TGF-β1). Como o TGF-β1 é o fator de crescimento responsável pela fibrose e formação de cicatriz no músculo esquelético lesado, tem havido interesse em utilizá-lo como inibidor da formação de cicatriz no músculo esquelético lesado. Pesquisas experimentais indicaram que o losartan pode estimular a regeneração do músculo esquelético e inibir a formação de cicatriz após a lesão. Apesar do entusiasmo em relação ao losartan, é preciso observar que pesquisas mais recentes comprovaram que o losartan não é um inibidor do TGF-β1.
EVIDÊNCIA CLÍNICA
O losartan foi recentemente estudado no músculo esquelético humano lesionado em ECR. Nenhum efeito na regeneração do músculo esquelético foi identificado para Losartan após lesão do músculo esquelético leve do tipo DOMS no ECR. Além disso, o losartan também foi testado em grandes ECRs como uma molécula anti-fibrótica em outras doenças humanas, onde a fibrose e a formação de cicatriz ocorrem. Losartan falhou em todos esses ECRs para inibir e fibrose / formação de cicatriz.

CÉLULAS-TRONCO (MESENQUIMAL)

As células-tronco são células com a capacidade de se diferenciar em vários tipos de células. Entre as diferentes populações de células-tronco, as células-tronco mesenquimais (MSCs) têm recebido maior interesse na medicina esportiva. As MSCs são células-tronco que são capazes de se diferenciar em células de uma linhagem germinativa, mesênquima, ou seja, osteoblastos (osso), condrócitos (cartilagem), tenócitos (tendão), miócitos (músculo esquelético) ou adipócitos (gordura).
O modo de ação das CTMs é considerado duplo: em primeiro lugar, seu potencial de diferenciação teoricamente permitiria substituir o tecido perdido ou lesionado. Em segundo lugar, as MSCs produzem um grande número de fatores de crescimento que podem aumentar a regeneração dos tecidos. Além disso, as CTMs têm um efeito imunorregulatório (supressão da inflamação crônica e prejudicial) em seu ambiente.
EVIDÊNCIA CLÍNICA
Até onde sabemos, células-tronco de qualquer tipo ainda não foram testadas para tratar lesões musculares em ensaios clínicos. Algumas organizações de medicina esportiva, como o Australian College of Sports and Exercise Physicians, desaconselham fortemente o uso de terapias com células-tronco, e não há evidências definitivas que excluam um potencial risco aumentado de câncer com essas terapias celulares.

TERAPIA DE ONDAS DE CHOQUE EXTRACORPÓREA (TOC)

A terapia extracorpórea por ondas de choque (TOC) baseia-se em pulsos abruptos e de alta amplitude de energia mecânica, semelhantes às ondas sonoras, gerados por uma bobina eletromagnética ou uma faísca na água. “Extracorpóreo” significa que as ondas de choque são geradas externamente
para o corpo e transmitido de uma almofada através da pele. As terapias de “ondas de choque” são agora amplamente utilizadas no tratamento de lesões musculoesqueléticas e têm sido defendidas também ou lesões musculares esqueléticas.
EVIDÊNCIA CLÍNICA
Não existem estudos clínicos que abordem o efeito da ESWT ou “ondas de choque” no músculo esquelético lesionado.

TERAPIA DE OXIGÊNIO HIPERBÁRICO (TOH)

TOH é o uso médico de oxigênio a uma pressão maior que a atmosférica para aumentar a disponibilidade de oxigênio para o corpo. TOH tem sido usado para tratar várias condições, como gangrena gasosa, feridas crônicas, envenenamento por monóxido de carbono.
Como o fornecimento de oxigênio é crucial para o reparo de lesões esportivas, a TOH tem sido defendida para a ruptura do músculo esquelético. De fato, há evidências experimentais preliminares que apóiam o uso de TOH para tratar lesões musculares esqueléticas.
EVIDÊNCIA CLÍNICA
Demonstrou-se que a TOH melhora a recuperação de lesões musculares esqueléticas menos graves, isto é, dor muscular de início retardado (DMIT), num ensaio controlado aleatório, mas outros dois ensaios controlados aleatórios não encontraram ou têm muito poucos efeitos benéficos. Não existem estudos clínicos que abordem os efeitos da TOH nas lesões musculares esqueléticas graves.
Pode ter um pequeno benefício no tratamento da DMIT, mas nenhum estudo clínico sobre lesões musculares esqueléticas “graves” / “reais” foi publicado.

ULTRA-SOM TERAPÊUTICO (UST)

O UST é amplamente utilizado no tratamento de lesões musculares, embora a evidência científica sobre sua eficácia seja um pouco vaga. A micro-massagem produzida por ondas de UST de alta frequência é proposta para ter propriedades analgésicas, e foi proposto que o UST poderia de alguma forma melhorar o estágio inicial da regeneração muscular. No entanto, o UST não parece ter um efeito positivo (melhora da cura muscular) no resultado final da cicatrização muscular em modelos experimentais de lesão muscular esquelética.
EVIDÊNCIA CLÍNICA
Ensaio controlado randomizado mostrou que UST reduziu a dor e melhorou a recuperação após DMIT. Nenhum estudo clínico está disponível no UST sobre lesões musculares esqueléticas graves.

REABILITAÇÃO DE INÍCIO PRECOCE

Uma série de estudos experimentais estabeleceu que a mobilização ativa precoce, após um curto período de imobilização / descanso (duração: período inflamatório de cicatrização), é a terapia ideal para o músculo esquelético lesado.
EVIDÊNCIA CLÍNICA
Um estudo randomizado controlado recentemente publicado mostrou que a reabilitação precoce produz um retorno significativamente mais rápido aos esportes do que o protocolo de reabilitação tardia, sem qualquer risco significativo de re-lesão.
Atletas devem ser encorajados a iniciar reabilitação precoce e ativa imediatamente após o período inflamatório (3 a 5 dias). Protocolos de tratamento seguros e eficazes foram desenvolvidos e testados cientificamente (comprovados para funcionar sem aumento do risco de re-lesão) para certos grupos musculares, como músculos isquiotibiais, panturrilha e quadríceps.

CONCLUSÕES

Apesar da grande quantidade de interesse científico e recursos financeiros dedicados ao campo da medicina regenerativa, a maioria das inovações recentes e promissoras não conseguiu cumprir o seu propósito em ensaios clínicos.

Para algumas das novas inovações derivadas da pesquisa básica, como as células-tronco, o júri ainda está longe, já que não progrediu dos estudos pré-clínicos para os estudos clínicos e, como tal, não aborda verdadeiramente seu valor clínico potencial nos cuidados de atletas lesionados.

Ainda contamos com protocolos de reabilitação iniciados precocemente após a lesão no tratamento da ruptura do músculo esquelético.

O que é tanto encorajador além de útil, é que progressos científicos substanciais foram feitos em termos de validação da reabilitação precoce como a terapia padrão-ouro para o músculo esquelético lesionado.

Protocolos padronizados de reabilitação testados em campo foram introduzidos recentemente para fornecer uma estrutura para reabilitação segura e eficiente. Ao aderir a esses protocolos, os atletas lesionados podem se recuperar de lesões graves no músculo esquelético da forma mais rápida e eficaz possível.

Referências Bibliográficas

1. Bayer ML, Magnusson SP, Kjaer M. Early versus Delayed Rehabilitation after Acute Muscle Injury. New England Journal of Medicine 2017;377(13):1300-01. doi: 10.1056/NE- 105 JMc1708134
2. Mendiguchia J, Martinez-Ruiz E, Edouard P, et al. A Multifactorial, Criteria-based Progressive Algorithm for Hamstring Injury Treatment. Med Sci Sports Exerc 2017;49(7):1482-92. doi: 10.1249/mss.00000_ 00000001241 [published Online First: 2017/03/10]
3. Askling CM, Tengvar M, Thorstensson A. Acute hamstring injuries in Swedish elite football: a prospective randomised controlled clinical trial comparing two rehabilitation protocols. Br J Sports Med 2013;47(15):953-9. doi: 10.1136/ bjsports-2013-092165 [published Online First: 2013/03/29]
4. Askling CM, Tengvar M, Tarassova O, et al. Acute hamstring injuries in Swedish elite sprinters and jumpers: a prospective randomised controlled clinical trial comparing two rehabilitation protocols. Br J Sports Med 2014;48(7):532- 9. doi: 10.1136/ bjsports-2013-093214 [published Online First: 2014/03/13]
5. Reurink G, Goudswaard GJ, Tol JL, et al. Therapeutic interventions for acute hamstring injuries: a systematic review. Br J Sports Med 2012;46(2):103-09.
6. Brock J, Golding D, Smith PM, et al. Update on the Role of Actovegin in Musculoskeletal Medicine: A Review of the Past 10 Years. Clinical journal of sport medicine: official journal of the Canadian Academy of Sport Medicine 2018
7. Lee P, Rattenberry A, Connelly S, et al. Our experience on Actovegin, is it cutting edge? International journal of sports medicine 2011;32(04):237-41.
8. Järvinen M, Lehto M, Sorvari T, et al. Effect of some anti-inflammatory agents on the healing of ruptured muscle: an experimental study in rats. J Sports Traumatol Rel Res 1992;14:19-28.
9. Rahusen FTG, Weinhold PS, Almekinders LC. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and acetaminophen in the treatment of an acute muscle injury. The American journal of sports medicine
107 106 2004;32(8):1856-59.
10. Thorsson O, Rantanen J, Hurme T, et al. Effects of nonsteroidal antiinflammatory me- dication on satellite cell proliferation during muscle regeneration. The American journal of sports medicine 1998;26(2):172-76.
11. Morelli KM, Brown LB, Warren GL. Effect of NSAIDs on Recovery From Acute Skeletal Muscle Injury: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Sports Med 2018;46(1):224-33. doi: 10.1177/036354651_ 7697957 [published Online First: 2017/03/30]
12. O’Grady M, Hackney AC, Schneider K, et al. Diclofenac sodium (Voltaren) reduced exercise-induced injury in human skeletal muscle. Medicine and science in sports and exercise 2000;32(7):1191-96.
13. Mackey AL, Rasmussen LK, Kadi F, et al. Activation of satellite cells and the regeneration of human skeletal muscle are expedited by ingestion of nonsteroidal anti-inflammatory medication. The FASEB Journal 2016;30(6):2266-81.
14. Reynolds J, Noakes T, Schwellnus M, et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs fail to enhance healing of acute hamstring injuries treated with physiotherapy. South African Medical Journal 1995;85(6)
15. Beiner JM, Jokl P, Cholewicki J, et al. The effect of anabolic steroids and corticos- teroids on healing of
muscle contusion injury. The American Journal of Sports Medicine 1999;27(1):2-9.
16. Foster TE, Puskas BL, Mandelbaum BR, et al. Platelet-rich plasma: from basic science to clinical applications. . The American journal of sports medicine 2009;37(11):2259-72.
17. Andia I, Abate M. Platelet-rich plasma in the treatment of skeletal muscle injuries. Expert Opin Biol Ther 2015;15(7):987-99. doi: 10.1517/14712598.20_ 15.1038234
18. Hamilton B, Tol JL, Almusa E, et al. Platelet-rich plasma does not enhance return to play in hamstring injuries: a randomised controlled trial. Br J Sports Med 2015;49(14):943-50.
19. Reurink G, Goudswaard G, Moen MH, et al. Platelet-rich plasma injections in acute muscle injury. New England Journal of Medicine 2014;370(26):2546-47.
20. Pas HI, Reurink G, Tol JL, et al. Efficacy of rehabilitation (lengthening) exercises, platelet-rich plasma injections, and other conservative interven- tions in acute hamstring injuries: an updated systematic review and meta-analysis. Br J Sports Med 2015;49(18):1197-205. doi: 10.1136/bjs- ports-2015-094879
21. Grassi A, Napoli F, Romandini I, et al. Is Platelet-Rich Plasma (PRP) Effective in the Treatment of Acute Muscle Injuries? A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports medicine (Auckland, NZ) 2018 doi: 10.1007/ s40279-018-0860-1 [published Online First: 2018/01/25]
22. Mautner K, Blazuk J. Where do injectable stem cell treatments apply in treatment of muscle, tendon, and ligament injuries? PM R 2015;7(4 Suppl):S33-40. doi: 10.1016/j. pmrj.2014.12.012
23. Gaspar D, Spanoudes K, Holladay C, et al. Progress in cell-based therapies for tendon repair. Adv Drug Deliv Rev 2015;84:240-56. doi: 10.1016/j. addr.2014.11.023
24. Kolf CM, Cho E, Tuan RS. Biology of adult mesenchymal stem cells: regulation of
niche, self-renewal and differentiation. Arthritis Research & Therapy 2007;9(1):204. doi: 10.1186/ar2116
25. Caplan AI, Dennis JE. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. J Cell Biochem 2006;98(5):1076-84. doi: 10.1002/jcb.20886
26. Wei CC, Lin AB, Hung SC. Mesenchymal stem cells in regenerative medicine for musculoskeletal diseases: bench, bedside, and industry. Cell transplantation 2014;23(4-5):505-12.
27. Best TM, Loitz-Ramage B, Corr DT, et al. Hyperbaric oxygen in the treatment of acute muscle stretch injuries. The American journal of sports medicine 1998;26(3):367-72.
28. Maia MCC, Camacho ÓF, Marques AFP, et al. Hyperbaric oxygen therapy treatment for the recovery of muscle injury induced in rats. Diving and Hyperbaric Medicine:222.
29. Horie M, Enomoto M, Shimoda M, et al. Enhancement of satellite cell differentiation and functional recovery in injured skeletal muscle by hyperbaric oxygen treatment. Journal of Applied Physiology 2014;116(2):149-55.
30. Fujita N, Ono M, Tomioka T, et al. Effects of hyperbaric oxygen at 1.25 atmospheres absolute with normal air on macrophage number and infiltration during rat skeletal muscle regeneration. PloS one 2014;9(12):e115685.
31. Staples JR, Clement DB, Taunton JE, et al. Effects of hyperbaric oxygen on a human model of injury. The American journal of sports medicine 1999;27(5):600-05.
32. Mekjavic IB, Exner JA, Tesch PA, et al. Hyperbaric oxygen therapy does not affect recovery from delayed onset muscle soreness. Medicine and science in sports and exercise 2000;32(3):558-63.
33. Webster AL, Syrotuik DG, Bell GJ, et al.
Effects of hyperbaric oxygen on recovery from exercise-induced muscle damage in humans. Clinical Jour- nal of Sport Medicine 2002;12(3):139-50.
34. Rantanen J, Thorsson O, Wollmer P, et al. Effects of therapeutic ultrasound on the regeneration of skeletal myofibers after experimental muscle injury. Am J Sports Med 1999;27(1):54-9. doi: 10.1177/036354659902_ 70011701 [published Online First: 1999/02/06]
35. Wilkin LD, Merrick MA, Kirby TE, et al. Influence of therapeutic ultrasound on skeletal muscle regeneration following blunt contusion. Int J Sports Med 2004;25(1):73-7. doi: 10.1055/s-2003-45234 [published Online First: 2004/01/30]
36. Markert CD, Merrick MA, Kirby TE, et al. Nonthermal ultrasound and exercise in skeletal muscle regeneration. Archives of physical medicine and rehabilitation 2005;86(7):1304-10. [published Online First: 2005/07/09]
37. Aaron SE, Delgado-Diaz DC, Kostek MC. Continuous Ultrasound Decreases Pain Perception and Increases Pain Threshold in Damaged Skeletal Muscle. Cli- nical journal of sport medicine : official journal of the Canadian Academy of Sport Medicine 2017;27(3):271- 77. doi: 10.1097/ jsm.0000000000_ 000343 [published On- line First: 2016/07/21]
38. Järvinen TA, Järvinen TL, Kääriäinen M, et al. Muscle injuries: biology and treatment. The American journal of sports medicine 2005;33(5):745-64.
39.Ricard Pruna, Thor Einar Andersen Ben Clarsen, Alan McCall in Muscle Injury Guide: Prevention and Treatment of Muscle Injuries
40.Rossi LA, Molina Romoli AR, Bertona Altieri BA, Burgos Flor JA, Scordo WE, Elizondo CM. Does platelet-rich plasma decrease time to return to sports in acute muscle tear? A randomized controlled trial. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. April 16, 2016. [Epub ahead of print.]
41 Reurink G, Goudswaard GJ, Moen MH, et al. Rationale, secondary outcome scores and 1-year follow-up of a randomised trial of platelet-rich plasma injections in acute hamstring muscle injury: The Dutch Hamstring Injection Therapy study. Br J Sports Med 2015;49:1206-1212.
42.Sheth, Ujash et al. Does Platelet-Rich Plasma Lead to Earlier Return to Sport When Compared With Conservative Treatment in Acute Muscle Injuries? A Systematic Review and Meta-analysis. Arthroscopy , Volume 34 , Issue 1 , 281 – 288.e1; 2018